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嵌合抗原受体T（CAR-T）疗法是一种基因工程创新的免疫细胞疗法，是肿瘤免疫治愈范畴的新兴热门[1]。竣事2025年，众人获批的细胞治愈药物主要分为CD19与BCMA靶向CAR-T药物[2-3]。其中，CD19 CAR-T细胞疗法是通过基因工程创新T细胞，使其抒发能特异性识别CD19抗原的嵌合抗原受体，从而精确识别并毁坏抒发CD19的肿瘤细胞，在治愈B细胞恶性肿瘤（如急性B淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤）方面成果显耀[4]，现在主要包括Breyanzi（2021年好意思国上市）、Kymriah（2017年好意思国上市）、Tecartus（2020年好意思国上市）和Yescarta（2021年好意思国上市）4种药物。而BCMA CAR-T细胞疗王法是通过基因工程创新T细胞，使其大约特异性识别BCMA抗原的嵌合抗原受体，进而对抒发BCMA的肿瘤细胞（多发性骨髓瘤）进行杀伤，达到治愈观点[5]，现在主要包括Abecma（2021年好意思国上市）和Carvykti（2017年好意思国上市）2种药物。
跟着本领迭代与临床教悔积贮，CAR-T疗法不仅在上述血液肿瘤范畴得到了显耀获胜，亦可用于实体肿瘤、本身免疫性疾病及神经退行性疾病接洽治愈[6]。可是，该疗法仍面对患者弃取、靶点笃定、疗效及安全性评估、不良响应等问题[7-8]。现在对于CD19与BCMA靶向CAR-T药物在确切寰宇中的安全性特征和风险信号各异仍缺少系统性评价与辩论。因此，本文拟通过好意思国食物药品监督处分局不良事件论述系统（FAERS）数据库进行数据挖掘，探讨确切寰宇中CD19与BCMA靶向CAR-T接洽药物不良响应（ADRs），以期为其临床应用提供安全性数据解救。
张开剩余85%1 云尔与体式
1.1 数据起首与检索体式
检索FAERS数据库对外公开以来的悉数ADRs接洽数据，起止时辰为2004 年1 月至2025 年3 月，从FAERS数据库下载好意思国信息互换设施代码（ASCII）数据包，诈欺SAS 9.4软件对数据进行清洗和设施化。检索关节词为6种CAR-T药品的英文称呼，包括西达基奥仑赛（Carvykti，Ciltacabtagene autoleucel）、替沙来塞（Kymriah，Tisagenlecleucel）、布瑞基奥仑赛（Tecartus，Brexucabta-gene autoleucel）、阿基仑赛（Yescarta，Axicabtagene ciloleucel）、艾基维仑赛（Abecma，Idecabtagene vicleucel）、利基迈仑赛（Breyanzi，Lisocabtagene maraleucel）。
1.2 数据设施化
为进行设施化的信号挖掘，需将原始论述中的ADRs转化为轨范的医学术语。本辩论诈欺国外医学用语辞书（MedDRA）（V27.1）将论述中的ADRs编码为相应的首选术语（PT）。PT是MedDRA顶用于描写单个平定医学事件（如症状、体征、疾病）的设施化术语，是药物不良响应信号检测的基天职析单位。随后，各PT被自动归类至相应的系统器官分类（SOC）中，以评估对特定器官系统的影响。
1.3 基于不可比例分析法的信号挖掘
本辩论聘任论述比值比（ROR）和比例论述比（PRR）进行CAR-T药物与ADRs的关联信号挖掘，通过相比标的药物与PT组合的论述比例与数据库中悉数其他药物与PT组合的论述比例，识别出“不可比例”论述的关联信号，评估标的药物与其接洽PT之间的关联性。具体规划公式与信号检测设施见参考文件[9]。
1.4 统计学处理
聘任GraphPad Prism 9.0软件进行统计学分析。患者东谈主口学特征、论述起首地区及论述者行状等计数云尔以频数 (百分数) 默示。
2 收尾
2.1论述的总体情况
系统删除重迭论述后，本辩论共纳入54 833例CAR-T药物接洽ADRs 论述，其中Breyanzi 1511例（2.76%）、Kymriah 18 087例（32.99%）、Tecartus 4408例（8.04%）、Yescarta 23 937例（43.65%）、Abecma 2762例（5.04%）、Carvykti 4128例（7.53%）。共15 210例患者纳入本辩论，其中男性7136例（46.92%），女性4483例（29.47%），3591例（23.61%）性别信息缺失。
2.2论述的基本特征
患者东谈主口学特征方面：
1.年岁漫衍：Kymriah是独一在未成年患者（＜18岁）中论述较多的药物（占比22.52%），与其儿科符合证相符；其余药物主要应用于成年及老年患者，其中Abecma和Carvykti组患者年岁均≥18岁；
2. 性别漫衍：6种 CAR-T药物的ADRs论述中，男性患者比例均高于女性。
论述起首的地区漫衍以北好意思洲和欧洲为主，亚洲和大洋洲次之，南好意思洲和非洲一丝。论述者行状以大夫和药师为主，但值得看重的是，在Carvykti的论述中有迥殊半数（51.82%）来自糟塌者（表1）。
表1 6种CAR-T药物接洽ADRs 论述的基本特征［n（%）］
2.3 ADRs分类
根据SOC术语对6种CAR-T细胞治愈药物接洽ADRs进行分类，共触及26类ADRs，详见图1。论述数目最多的为Kymriah和Yescarta两种CD19靶向药物，论述数目排行前7位的ADRs顺次为各种神经系统疾病、免疫系统疾病、全身性疾病及给药部位响应、各种检查、感染及侵染类疾病、肿瘤、血液及淋巴系统疾病。此外，少数ADRs触及生殖系统及乳腺疾病、耳及迷途类疾病。
图1 6种CAR-T细胞治愈药物接洽ADRs 分类
“各种检查”指各种血液检查收尾计议，主要包含的 PT包括丙氨酸氨基转化酶特殊、中性粒细胞计数缩小、血小板计数特殊、白细胞计数特殊等；“居品问题”主要包含的PT包括居品包装问题、居品容器密封问题、居品标签问题、检测收尾超标；“社会环境”主要包含的PT包括日常活动自理才调丧失、饮食不及、患者阻隔治愈、血成品输注依赖、驾驶才调受损；ADRs：同表1
2.4 6种CAR-T药物与PT的关联性
6种CAR-T药物ADRs论述数目排行前10位的PT包括细胞因子开释详细征（CRS）、免疫效应细胞接洽性神经毒性详细征（ICANS）、发烧、神经毒性、牺牲、低血压、疾病进展、疲惫、血小板计数缩小和恶性肿瘤进展（图2）。
图2 6种CAR-T细胞治愈药物ADRs论述数目排行前10位的PT
PT：首选术语；ADRs：同表1
进一步分析6种CAR-T药物与PT的关联性，发现6种药物均与CRS、ICANS、发烧和神经毒性存在关联信号。其中，BCMA靶向的Abecma与CRS的关联性最强［ROR值为2412.12(95% CI：2093.06~2779.83)，PRR值为891.75(χ2=449 083.34)］；CD19靶向的Tecartus与ICANS［ROR值为2604.50(95% CI：2317.29~2927.30)，PRR值为1775.36(χ2=705 195.47)］和神经毒性［ROR值为762.84(95% CI：685.77~848.56)，PRR值为439.88(χ2=254 246.08)］的关联性最强。除Tecartus外，其余5种药物均与血小板计数缩小存在关联信号。此外，Breyanzi和Kymriah均与恶性肿瘤进展存在关联性（表2）。
表2 6种CAR-T药物与PT的关联性
3 探究
尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤等范畴的应用日益锻练，但其毒反作用已经限制其正常应用的关节临床挑战。本辩论通过FAERS数据库对6种CAR-T细胞治愈药物进行药物训诫分析，系统挖掘其在确切寰宇中的潜在安全信号。
ROR与PRR分析收尾流露，6种CAR-T药物均与CRS、ICANS、发烧及神经毒性存在强关联性，这与CAR-T疗法的中枢作用机制高度吻合，即基因修饰T细胞的过度激活激发系统性细胞因子风暴及神经炎症响应[10-11]。
值得看重的是，不同靶向药物呈现出显明的安全性各异。CD19靶向药物中，Yescarta（43.65%）和Kymriah（32.99%）的论述数目占比最高。尤其值得珍爱的是，Kymriah的符合证涵盖儿科疾病[12]，本辩论中其在未成年患者中的使用比例较高，且与神经毒性存在强关联性信号，指示在儿科群体中需对该风险进行格外严实的监测与处分。
BCMA靶向药物中，Abecma与CRS的关联性远超其他药物，Carvykti则与血液学毒性（血小板计数缩小）的关联性较强。这种各异可动力于BCMA靶点在浆细胞中的正常抒发加重了全身性炎症响应[13]。与既往辩论及药批评释书本体一致，本辩论进一步考证了CRS和ICANS行为CAR-T疗法的记号性不良响应 （占PT论述前两位）[14]。在神经毒性层面，CD19靶向药物Tecartus推崇出最强的ICANS信号，而BCMA靶向药物（如Carvykti）的神经毒性信号相对较弱，为以前靶点弃取提供了安全性依据。
此外，本辩论还发现值得警惕的潜在新风险。Breyanzi和Kymriah均与恶性肿瘤进展存在关联性，从机制层面推断，可能触及治愈耐药或肿瘤免疫逃跑机制，且CAR-T的特定载体整合位点可能会增强抗癌才调，也可能加多插入致癌的风险。
更为蹙迫的是，好意思国FDA曾晓示在CAR-T输注后2年内收到22例T细胞淋巴瘤上报病例[15-17]，亦有辩论指出CAR-T疗法可能与第二原发恶性肿瘤（绝顶是T细胞淋巴瘤）的发生接洽[18]。因此，临床扩充中需对接收CAR-T治愈的患者确立长久、系统的随访机制，以永别疾病当然进展与治愈接洽的继发肿瘤风险。
本辩论具有以下局限性：
FAERS数据库固有的论述偏倚（漏报、误报、信息不全及记载失准）可能影响信号的准确性和大宗性，如Carvykti 组“年岁/性别未知”的比例均较高，可能隐敝特定东谈主群风险，其“糟塌者论述”占比达 51.82%，高于其他药物，可能引入描写性偏倚；2. 本数据库缺少患者基线特征、预处理决议、联贯用药及疾病当然病程等关节临床信息，因此无法竖立药物与事件之间的因果相干，不雅察到的“恶性肿瘤进展”信号可能受到疾病本身进度的严重干扰；
3. 药品上市时长、媒体珍爱度等身分的各异，可能引入弃取性论述偏倚，仍需通过联想严谨的前瞻性辩论进一步考证。
基于以上发现，本辩论对CAR-T疗法的临床安全监测建议以下启示：CD19靶向疗法应强化神经毒性动态监测（尤其儿童患者），而BCMA靶向疗王法需聚焦CRS早期打扰及血液学解救；其次，应绝顶珍爱本辩论指示的潜在新风险，将恶性肿瘤进展纳入CAR-T治愈的长久随访筹商。
综上，本辩论通过大数据药物训诫分析，揭示了CAR-T疗法存在特征性安全风险信号，且CD19与BCMA靶向药物的毒性特征存在各异。这指示临床扩充可通过珍爱靶点特异性进行针对性的回绝和监测，并加强长久随访以评估潜在的继发肿瘤风险。以前辩论需整合确切寰宇字据与分子机制辩论，以鼓励个体化风险处分政策的优化。
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